谁说40+就一定卵巢衰老抱娃无望？
无论是教科书，还是日常科普，我们都被告知一个关于女性生育的常识，女性一出生，卵巢里有多少颗卵子就已经固定了。
这些卵子随着年龄的增长逐渐消耗，35岁生育就被判定高龄，这时候因为卵子非整倍体增加，导致胚胎染色体异常，标志着女性生育力严重下滑。
女性卵子在更年期会消耗殆尽，无法再生，女性的生育使命完结。
以上的观点就像生物学教科书的铁律，统治了近百年社会对女性生殖的认识。
但是，科学总是在挑战认知，Nature子刊重磅研究发现，卵巢中竟然存在种子细胞，这些细胞就像微型工厂一样，能在成年后持续产生卵子。
要想了解这个研究的来龙去脉，还需要从2004年《Nature》的一个重磅研究谈起。
2004年的全球顶刊研究
2004年的这项研究就像一个重磅炸弹，引爆了学术圈，改变了卵子从出生就有定数的传统理论。
这是一项小鼠研究，研究者发现，在母鼠的卵巢里其实藏着一些特殊干细胞。
这些细胞能不断进行细胞分裂（有丝分裂），如果卵巢里的卵泡按照自然排卵和闭锁，没有这些不断分裂的特殊细胞来补货，卵泡仓库早就空了。
研究者给青春前期的小鼠用一种叫busulphan的药，这个药专门用来杀死正在分裂的细胞，结果等这些小鼠长大后，它们卵巢里原始卵泡储备真的被清空了。
更重要的是，药物没有直接杀死卵泡，而是因为没有特殊细胞来补充新卵泡了。
这种特殊细胞就是卵原干细胞，它很稀少，但作用很大，能够产生新的卵子。
这些干细胞在试管里能活好几个月，还能自己造出小卵子。
更神奇的是，把它们移植到生不出卵子的小鼠卵巢里，这些新卵子能成熟、被排出来、受精，最后生出健康的小鼠。
研究者不仅在育龄小鼠和幼年小鼠中找到了这种干细胞，还在高龄鼠萎缩的卵巢里也找到了“休眠”的干细胞。
然后把这些干细胞放进年轻小鼠卵巢环境中，这些干细胞又能醒过来重新造新的卵子。
这让研究者想到，卵巢衰老可能不是完全不可逆的！
当然，这个研究只是初步的小鼠研究，但研究结果非常震撼，逆转了卵泡不可再生的理论，这对延缓卵巢衰老、改变年龄相关不孕症的结局有重要的价值。
小鼠卵巢有干细胞，我们人卵巢里是否也有这种干细胞？我们人类卵巢干细胞是否也能重新制造出卵子，从而让高龄怀孕成为可能，这是最近这项研究的主要议题。
最新研究：找到人类卵巢干细胞组织
研究者首先用小鼠试验论证了几个抓取卵巢干细胞的工具，最终找到了一个在小鼠身上验证有效的精准抓取工具（FACS工具）。
然后研究者用它去检查育龄女性自愿捐献的卵巢皮质组织，结果成功抓取到了有活性的，大小和小鼠卵巢干细胞（OSCs）一样5-8微米的DDX4阳性细胞！
在最终分选出的活细胞中，这种细胞占大约1.7%，这个比例和年轻小鼠卵巢里的干细胞比例（1.5%）非常接近。
换算到整个卵巢，研究者用DNA含量来估算，小鼠卵巢里真正的干细胞含量其实只有大概0.014%，非常稀少，每个处理过的小鼠卵巢大约能分出几百到一千多个这种干细胞。
研究者比较了小鼠卵巢干细胞（简写OSCs）和人类卵巢干细胞（简写DDX4），发现它们有很多共同点：
首先，长得很像，大小形状都很相似；
其次，内在很像，它们都表达很多早期生殖细胞特有的基因标记物（Prdm1, Dppa3, Ifitm3, Tert等）。
所以，研究者得出结论，小鼠卵巢干细胞（简写OSCs）和人类卵巢干细胞（简写DDX4）是同一个东西，可以理解为卵子工厂。
所以，人类卵巢也存在和小鼠卵巢类似的卵子工厂，人类也并非出生就注定有多少卵子，卵子也是可以再生的。
这种干细胞真的能造出卵子吗？
因为要进行人类研究，所以研究者首先要确保干细胞的安全性，他们担心它会像胚胎干细胞那样是什么都能变的细胞，比如癌变的畸胎瘤。
所以他们先做了小鼠试验，把新鲜抓取的没有培养的小鼠卵巢干细胞注射到没有免疫力的特殊小鼠体内，也把胚胎干细胞注射到了对照组小鼠体内。
结果发现注射了胚胎干细胞的小鼠很快长了畸胎瘤，但是注射了卵巢干细胞的小鼠，即使等了大半年（24周）也完全没有长畸胎瘤。
所以，虽然小鼠卵巢干细胞表达很多干细胞的基因，但它们不是胚胎干细胞那种危险的全能干细胞，不会随便乱长东西，它们是安全的生殖干细胞。
所以接下来研究者进行了终极功能测试，看看这些小鼠卵巢干细胞是不是真的能制造出真卵子。
研究者先把抓取的小鼠卵巢干细胞在实验室养起来，用病毒让它们稳定表达绿色荧光蛋白，你可以理解成给工厂和产品打上绿色标签，方便研究者辨认。
然后研究者把这些干细胞移植进健康年轻没有经过化疗的成年母鼠卵巢里，等了5-6个月，然后给母鼠进行促排。
检查排出的卵子里有没有绿色标记的卵子，然后排绿卵子的老鼠生出的胚胎是不是也是绿色的。
结果发现，在移植了小鼠卵巢干细胞的母鼠卵巢里，可以看到带有绿色标记的卵泡在发育，它们和老鼠自己的普通卵泡混合在一起。
然后研究者从输卵管里回收到了绿色标记的卵子-卵丘复合物，然后让这些绿色卵子和普通精子在试管里结合，成功受精并发育成了囊胚，而且胚胎在整个发育过程中一直有绿色标记。
在5只移植了卵巢干细胞的母鼠中，共收获了31颗卵子，有23颗能受精成胚胎，其中有8颗是绿色的，也就是8颗卵泡来自移植的卵巢干细胞，而且每只老鼠都至少排出一颗能受精成绿胚胎的卵子。
这说明，小鼠卵巢干细胞确实能在体内发育成成熟卵子，还能受精形成胚胎。
最关键的是，要让卵巢干细胞在健康老鼠卵巢里发育根本不需要先给老鼠做化疗破坏卵巢环境，直接健康卵巢就能成功，这大大提高了未来应用的的安全性和可行性。
人卵巢干细胞实验室造卵
研究者在实验室养这些从女性卵巢找到的卵巢干细胞（DDX4阳性细胞），亲眼看到它们能自发地造出卵母细胞样的结构。
这些人造卵在外形、基因印记上都跟真卵子很像，更重要的是研究者发现了惊人的深度证据：
比如它们表达了卵子发育关键阶段（双线期）的标志物YBX2.
比如，研究者观察到了减数分裂重组特有的工具蛋白（DMC1, SYCP3）在细胞核里正确“干活”的样子（斑点状分布）。
最有力的证据是检测到了含有23分染色体的单倍体细胞，这只有在生殖细胞成功完成减数分裂的第一步后才有可能出现。
这些都表示在实验室里的人卵巢干细胞不仅在模拟卵子外形，它们甚至可能在尝试进行创造真正生殖细胞（卵子）所必需的核心过程——减数分裂！
这距离在实验室里真正“从头制造”出人类的成熟卵子，迈出了极其重要且令人振奋的一步！
当然，距离功能性成熟卵子还有挑战（比如能否完成完整减数分裂、被激活、受精并发育），但这个发现本身已经非常颠覆传统认知了（以前认为减数分裂只在胚胎期卵巢内发生并完成，成年后无法重来）。
人卵巢干细胞在真实卵巢造卵
研究者首先在实验室模拟的卵巢环境里（包含各种卵巢细胞混合在一起）进行研究，发现人卵巢干细胞不仅能自己生出大个卵母细胞样细胞，还能吸引卵巢里的其他细胞把它包裹起来，形成类似卵泡的结构。
值得注意的是，这种结构至少能维持3天，研究者推断这就是模拟了卵泡形成的第一步。
有了第一步的成功，研究者进行了第二步的体内试验，他们取了很小块（2x2x1毫米）新鲜人类卵巢皮质组织，在这小块组织里只注射了很少量（约1300个）人卵巢干细胞。
然后把这块注射了人卵巢干细胞的人类卵巢组织块，移植到没有免疫力的雌性小鼠体内，让它在小鼠体内继续生长。
结果发现，短短7天内，它们就在移植块里成功安家落户并生产出了几十个新的、发着绿光的卵母细胞！
这些新卵母细胞不仅形态对，还带着卵母细胞特有的分子标记（如YBX2, LHX8）。
最有力的证据是，这些新卵母细胞带着人卵巢干细胞标签（GFP绿光），而且只在注射了人卵巢干细胞的组织里出现，对照组里绝对没有。
同时，它们还通过了“卵子身份认证”（双荧光阳性）
这个试验强有力地证明，从成年女性卵巢里分离出来的这些人卵巢干细胞，不仅能在培养皿里活动；
当把它们放回类似卵巢的环境（甚至真实卵巢碎片）里时，它们真的能启动造卵程序，产生新的卵母细胞，并被卵巢体细胞识别和包裹形成卵泡结构！
这为未来利用这些细胞治疗卵巢功能衰退（如卵巢早衰）或女性不孕症，提供了极其重要的原理性证据。
这项研究带给我们的启发
首先，最根本的卵子数量出生即固定不可再生，这个观点被彻底颠覆了，人类卵巢也存在卵巢干细胞。
那么我们之前认为的卵巢衰老就不仅仅是卵泡的消耗殆尽，更可能是卵巢干细胞活力下降或者数量减少导致的产能不足，这为干预卵巢衰老提供了全新的理论基础。
其次，这个研究提示维持或激活这些卵巢干细胞的功能，可能是延缓卵巢衰老，甚至恢复生育力的关键。
那么未来可能会着重研究到底哪些激素，哪些生长因子，或者哪种代谢状态，亦或者哪种环境因素，在调控这些卵巢干细胞的活性？
我们能否通过药物、生活方式或者其他手段来唤醒或者增强这种干细胞？
再次，这个研究也为生育力保存提供了一个新思路。
对于面临卵巢早衰或者癌症治疗损伤风险的女性，传统的方法是冷冻卵子或卵巢组织，那我们是不是可以直接冷冻这种干细胞？
最后，我们还应该进一步研究为什么有些女性卵巢功能可以维持得更好，生育年龄更长？
除了遗传因素，是否还有个体卵巢干细胞的数量、活性或对调控信号的敏感性存在差异？
这可能是一个重要的，之前被忽略的因素，这有助于解释为什么卵巢衰老的速度因人而异。
总之，这个研究告诉我们卵巢衰老可能未来不再是单行道的告别，而可能藏着沉睡在身体深处的种子。
对于高龄姐妹来说，也许未来的某天，我们不在需要与生育时钟赛跑，35岁不再是压在女性身上的生育时钟，也许我们可以实现想什么时候生就能什么时候生的自由。
请你相信，每一次科学突破，都在为更多女性重写生命的可能，让我们一起期待吧！
