随着高龄生育人群的增加，试管婴儿的普及，以及明星的示范效应，有更多普通人对适龄生育的重视程度更差了，大不了试管成为大家的生育保险。
真的是这样吗？试管婴儿技术目前学界给出的结论是和自然生育孩子没有显著意义上的差异，但你要知道，试管发展才几十年，有些结论并不是最终的结论。
从目前的研究来看，试管婴儿的一些数据和自然周期下模拟自然妊娠状态的怀孕，还是存在很大差异的，让我们一起来看看吧！
01卵子成熟度存在差异
我们先来看一个回顾性的研究，这项研究包含了616个自然周期和167个传统促排周期，分析了2110个卵子。
结果发现，自然周期下89%的卵子发育成熟度高，在传统促排周期下，82%的卵子发育成熟。
成熟度的差异导致了受精率的巨大差异，自然周期每颗卵子的受精率为70%，而传统促排每颗卵子受精率为58%。
胚胎质量评分上，自然周期胚胎分裂成四细胞的概率高2倍，细胞碎片率优1.87倍。
通俗的来说，自然成熟的卵子就像“树上自然长熟的果子”，虽然产量低，但是品质佳；
药物促排的卵子更像“大棚批量催熟的果实”，数量大大增加，但可能存在没有充分成熟的现象。
也就是说，高剂量促排药物可能影响卵子和早期胚胎的质量。
02激素差异藏着质量差异密码
为什么卵子成熟度存在差异呢？什么导致了这种差异呢？圈姐继续从文献中寻找答案。
在全球顶刊《人类与生殖》的一项研究中，测量了76位女性卵泡液中的8种激素含量。
这些女性中有36位接受的是不用促排药的自然周期，40位女性接受的是传统的促排卵周期。这些女性中有13位既做了自然周期又做了促排卵周期。
促排卵周期使用的是促排用药剂量比较少的拮抗剂方案，我们来看她们卵泡液激素比较结果。
我们可以看到，在卵泡液分析中，自然排卵中的AMH、睾酮、雄烯二酮、雌二醇和LH浓度与促排周期卵泡液的浓度显著不同。
自然排卵卵泡液的AMH、睾酮和雌二醇浓度比促排周期卵泡液高出约3倍，雄烯二酮高出约1.5倍，LH高出约14倍。
上图是分别接受自然排卵和促排卵的13名患者，我们可以看到AMH、E2和LH的卵泡液浓度也存在显著差异。
血清中激素分析排除了这种区别是来源于血清对卵泡液激素浓度的影响。
从这里我们可以看出自然发育的卵泡（延用上个研究的比喻，叫它树熟）和药物催熟的卵泡（催熟），内部激素环境大不相同，内部营养构成可能存在比较大的差异。
03免疫差异藏着质量差异密码
更炸裂的来了，这种质量差异并不仅仅存在于激素上，在卵泡液内免疫微环境上也存在巨大的差异。
我们来看发表在顶刊《人类与生殖》上的这项研究，纳入105位患者的卵泡样本，其中促排卵患者为69位，自然排卵患者为36位，促排卵方案为拮抗剂方案。
在免疫细胞方面，结果是，传统促排组CD45+白细胞（总免疫细胞）更多，CD8+杀伤性T细胞（免疫系统的“杀手”）更少。
CD8+T细胞这是清除异常卵子的免疫细胞，类似质检员，也就是说对劣质卵子清除力下降。
自然周期卵泡液免疫细胞比例更接近生理状态（自然周期打了HCG，所以并非完全自然周期）。
在细胞因子方面，结果是，传统促排组血清中的血管内皮生长因子（VEGF，促进血管生成）显著升高，卵泡液中IL-8（炎症信号分子）轻微降低。
IL-8作用是调节卵泡发育和排卵，VEGF促进卵泡血管生成，升高意味着有更多卵子被孵化，但调节作用减弱，卵子发育微环境失衡。
传统促排组的卵泡液/血清浓度差（IL-8相差10倍，VEGF相差8倍），远低于自然周期（自然周期中卵泡液/血清相差30倍以上）。
这说明，药物可能破坏了卵泡液内微环境的隔离屏障。
举个例子来说明，自然周期的卵泡像自然保护区，免疫细胞按需巡逻，信号分子浓度自然波动。
传统促排的卵泡像人工养殖场，大量外源性激素涌入，可能打破原有生态平衡，可能让一些次品卵子蒙混过关。
那这是不是意味着促排周期身体的免疫微环境也会因此改变呢？所以是否提示我们常规使用环孢素、维生素D或许会大大提升着床率呢？
当然上面只是我的猜测，研究者没有涉及用药的内容。
04整倍体率是否有差异？
谈了这么多促排卵和自然卵泡之间的质量差异，肯定有姐妹会问，那么是不是自然卵泡配成的胚胎整倍体率要高于促排卵的卵泡呢？
这个问题我也找到了一篇相关文献，结果和我们预想的不一样，我们一起来看看这篇发表在顶刊《生育与不育》上的研究吧！
这项研究总共招募了825名女性，394名患者因为不符合标准被排除在外，431名患者被招募参加自然周期体外受精。
随后2846名在同一时期接受促排卵体外受精的患者被确定为对照组
研究对象平均年龄，自然周期为36.9岁，促排卵周期为36.1岁。
研究者发现，在自然周期组工获取329枚卵母细胞，其中302枚为成熟卵子，147枚发育为优质囊胚，经PGT-A检测后，83枚（56.5%）被判定为整倍体。
那么自然周期的非整倍体率就是43.5%，对比促排卵组，非整倍体率为36.7%，这是不是说明自然周期还不如促排卵周期呢？
并不是，上面的数据只考虑了两个组整体的胚胎情况，没有考虑年龄因素，按照年龄进行分层，我们可以看下面的图：
对各个年龄组进行单独评估，我们可以发现自然周期和促排卵周期非整倍体率均无显著差异，表明促排对非整倍体率没有实质性影响。
05对内膜的影响
我们知道促排卵周期有较大剂量的激素，内膜对激素（尤其是雌二醇）是有反应的，那么这种反应对妊娠结局到底有没有什么影响呢？有学者对此专门做了研究。
研究者回顾了235个促排卵周期和616个自然周期，这些周期都没有经过胚胎筛查，且都进行了鲜胚移植，在取卵日测量子宫内膜厚度。
结果发现，促排组内膜厚度显著高于自然周期组，平均内膜厚度为9.75毫米（促排卵）和8.12毫米（自然周期）。
在临床妊娠率方面，促排卵组为19.1%，自然周期组为15.4%，但是P值是0.2，大于0.05，说明差异不显著。
在活产率方面，促排卵组为12.8%，自然周期组为11.7%，但是P值为0.8，大于0.05，差异也不显著。
这说明，与传统促排相比，自然周期的子宫内膜生长动态不同，且内膜更薄，按说可能会影响妊娠，但是两组妊娠率和活产率并没有差异。
这意味着，促性腺激素诱导的内膜增厚，并没有显著改善胚胎着床。
06对抱娃结果的影响
可能有姐妹好奇，为什么卵泡液激素、免疫水平差异那么大，胚胎整倍体率却没有太大差异，那么这个差异到底在哪里呢？圈姐也找了答案。
这是来自顶刊《人类与生殖》的一项观察性研究，纳入一个生殖中心接受鲜胚移植的非吸烟女性单胎活产病例。
促排卵组174组患者，没有促排的自然周期患者190组，自然周期组女性平均年龄35岁，促排组平均年龄34.2岁，两组间产次、既往试管史没有差异。
结果发现，自然组平均出生体重显著高于促排组，高163克；
与此一致，自然组低出生体重婴儿比例显著低于促排组，调整混合因素之后，差异依然显著；
另外，自然组早产、极早产发生率均显著降低，然后调整混杂因素后，自然组早产及极早产风险降低不再显著。
也就是说，自然周期，或者说模拟自然怀孕，胎儿及母体不良妊娠结局风险显著降低。
换一句话来说就是，自然怀孕或自然周期成长起来的胎儿，怀得更稳，这个稳定是否和胚胎激素及免疫环境有关，目前还不太清楚。
07超高龄40岁以上选自然周期更好？
对于40岁以上患者，无论是在生殖中心，还是在患友群，广泛接受的观点是，自然周期对这个群体貌似更好，真实情况到底如何呢？
我们来看一个意大利的研究，纳入230例自然周期治疗患者和355例接受常规卵巢刺激患者。
我们来看结果：
从单周期妊娠率来看，自然周期组6.25%，常规刺激组12.85%，P=0.0001，说明常规刺激组显著更高；
从每个患者的累积妊娠率来看，自然周期组18.85%，常规刺激组28.11%，P=0.025，说明常规刺激组显著更高；
从每位患者所有治疗周期的总体妊娠率来看，自然周期组15.65%，常规刺激组19.72%，P=0.228，超过了0.05，说明两组没有显著差异；
从胚胎着床率来看，自然周期组13%，常规刺激组是8.28%，P=0.0468，说明自然周期组显著更高；
从其他结局来看，流产率P=0.2915，活产率P=0.2281，两个指标P值都＞0.05，说明两组间差异不显著。
也就是说，对于40岁以上且卵巢储备功能低下的患者，自然周期确实可以作为常规卵巢刺激的替代方案，因为着床率更优。
但是，无论从单周期妊娠率，还是累积妊娠率来看，传统促排周期都要优于自然周期，所以具体怎么选择，姐妹们可以根据文献客观数值，做出理性选择。
以上就是试管促排和类自然怀孕（自然周期并非严格自然怀孕）的客观区别。
我今天不想提供任何结论性的观点，姐妹们在试管之前可以提前看一下这些客观数据，然后再去做出判断。
另外，我想表达的观点还是适龄生育。
无论试管婴儿和自然怀孕婴儿到底有没有本质区别，具体结论医学界怎么定义，试管的巨额花费，以及身心所承受的痛苦和压力都是真实存在的。
