卵巢功能减退，甚至卵巢早衰，标志着卵子库存告急，这对很多渴望生育的女性来说像一纸生育力判决书，传统方法改善往往不明显，借卵成为无奈之选。 但是，我相信每一个想要生育的女性，从内心深处都更渴望拥有一个属于自己基因的宝宝，理想和现实的差距，撕扯着很多早衰姐妹的心。 今年6月，我写过一篇科普，讲的是研究者意外发现粒细胞集落刺激因子可以改善卵巢功能，提升卵子质量，同时也列举了目前这项研究的一系列文献。 老药新用！意外发现改善卵子质量新路径，保姆级教程高龄抱娃so easy 没想到在我写完那篇文章的一周后，又一个关于粒细胞集落刺激因子改善卵巢功能的研究在Aging (Albany NY)上发表了。 这次又有哪些新发现呢？赶紧搬个小板凳和圈姐一起来看看吧！ 01从一个意外的线索说起 这个研究是基于一个意外发现而来，研究人员发现有些癌症患者化疗后接受骨髓移植，有人卵巢功能就跟着恢复了，甚至还有人自然怀孕了。 我们知道化疗对卵巢功能的影响是毁灭性的，那为什么接受骨髓移植后就恢复了呢？ 研究者推测是骨髓移植进来的干细胞修复了卵巢。 研究者先做了动物试验，他们把不同类型的干细胞，比如从骨髓、子宫内膜等地方提取的干细胞，或者富含生长因子的超级血浆注射到动物卵巢里。 结果发现，这么做真的能唤醒休眠的卵泡，让卵巢恢复活力。 直接移植骨髓对绝大部分卵巢早衰的患者是不现实的，有什么方法更容易得到干细胞呢？ 2021年有一个研究发现给小鼠注射粒细胞集落刺激因子可以调动干细胞释放的营养因子进入血液，从而逆转卵巢早衰。 我们简单来看一下这个研究。 研究者测试了几种富含干细胞营养因子进入血浆，看看能不能修复受伤的卵巢，让卵泡重新发育。 研究者先给小鼠用化疗药，故意弄伤它们的卵巢，然后给这些受伤的小鼠输注不同类型的营养血浆。 在发现哪种血浆效果最好后，研究者把它用在移植到小鼠身上的人类卵巢组织碎片上，看看对人类卵巢碎片有没有相同的修复效果。 A类血浆来自打了粒细胞集落刺激因子的人体血浆，这种针能把骨髓里的干细胞赶到血液里去，所以这种血浆富含干细胞释放的营养因子。 B类血浆来自脐带血血浆，新生儿的脐带血里也有丰富的干细胞营养因子。 C类血浆是把上面两种血浆再激活处理一下，让它们的效果更强。 结果发现，无论是A类粒细胞集落刺激因子动员的血浆，还是B类脐带血血浆，输给受伤小鼠后，卵巢里的新血管都变多了，卵巢细胞分裂变多、死亡变少了。 这种作用带来的结果就是卵泡开始发育了，小鼠生育能力恢复了。 C类激活血浆，修复效果比没有激活的更好。 在小鼠卵巢和人类卵巢碎片上，效果最棒的都是激活后的A类血浆，也就是打了粒细胞集落刺激因子的人的血浆，把它再激活一下效果是最佳的。 研究者分析了这种最强血浆，发现它里面有很多修复蛋白，他们可以调控细胞生长和死亡，影响基因开关，传递修复信号，促进细胞间的沟通，帮助细胞应对压力。 最重要的是修复卵子DNA损伤，特别是卵子老化最常见的双链断裂损伤。 所以，目前这个研究就想知道如果这个动物试验的方法用在卵巢早衰的人或高龄女性身上，会不会帮助她们真正的修复受伤的卵巢，从而对生育力有重大的改善呢？ 02这个试验是怎么做的？ 研究者首先纳入265为卵巢早衰的女性，这些女性被判定没办法生育，只能通过捐卵抱娃。 经过筛选182为女性符合条件，但后来又37为后续检查数据丢失，所以真正完成研究并有分析数据的是145位女性。 这些女性平均39岁左右，最年轻的是26岁，最高龄的是44岁，大部分研究对象在30多岁到40岁出头。 研究对象最多的是白人，其次是阿拉伯裔，然后是西班牙裔，还有少数其他种族背景的。 治疗前这些女性血小板平均24万7千左右（正常范围从10万7到45万5）；白细胞平均6000左右（正常范围从3000到1万）；血红蛋白平均13 g/dL（范围从7.5到18.2，13算正常偏低一点）。 研究者第一步先给女性注射粒细胞集落刺激因子，共注射4天，这个针的作用我前面说过是把骨髓里的干细胞因子赶到血液里。 第二步是抽血，把血液里富含干细胞营养因子和血小板生长因子的部分提取出来。 第三步是把提取出来的这种营养液直接注射到女性的卵巢里。 看看这个疗法能不能唤醒卵巢里沉睡的卵子，让它们有发育成熟的机会。 03这个试验的效果到底怎么样？ 在完成研究的145位女性中，有68.28%的女性卵巢里的卵子被成功唤醒了！接近七成！比例非常高，说明效果很明显。 你要知道卵母细胞激活并不简单，意味着治疗后窦卵泡计数至少增加3个卵泡，AMH水平至少升高20%，但就是这个治疗让接近七成的早衰患者做到了。 那是不是年龄大就不容易被唤醒呢？这项研究否认了这个判断，研究发现卵子被唤醒的女性和没被唤醒的女性，平均年龄差不多。 在卵子被唤醒的女性中，大约7.07%（7人）后来自然怀孕了，这个比例虽然不高，但对于这些原本困难户来说，是很宝贵的。 另外，总有有14.14%（14个人）在接受这个治疗后再做试管婴儿成功怀孕了。 这两个数据并不是偶然的，排除了所有干扰因素，这个结果都是显著的。 所有卵子没被唤醒的女性没有一个人能自然怀孕或通过试管婴儿怀孕，这说明只有卵巢被这个疗法唤醒了，才有怀孕的希望。 这个治疗的安全性怎么样呢？我们来看研究披露的数据。 超过一半的女性（53.1%）一点感觉都没有，大约三分之一（32.8%）的女性有轻微不舒服（比如有骨头痛、疲劳）。 少数人（14.1%）的患者感觉有比较明显（中度）的不舒服，还有极少数人感觉挺难受（重度）。 治疗结束后，所有人的血细胞数量（白细胞、红细胞、血小板）都回到了正常水平。 从症状变化来说，打针第一天大部分人没什么感觉，或者只有轻微的感觉。 随着打针天数的增加，感觉不舒服的人变多了，从8%增加到快60%。 感觉比较难受（中度）的人一直比较少。 04为什么有人有效有人无效？ 所有参加治疗的女性，都成功地从骨髓里把一种叫CD34+细胞（就是干细胞营养因子）动员到了血液里，平均每个人收集到了3000个/mm³血。 那些治疗后卵子被成功激活的女性，她们血液里这些干细胞营养因子(CD34+) 的平均数量，比那些没激活的女性稍微高一点点(33.1 vs 26.5)。 但是，这个差别比较小，只能说可能有点关系，但这种关系并不能完全确定。 研究发现，血液里的白细胞总数和干细胞营养因子(CD34+) 的数量有联系。 白细胞多的时候干细胞营养因子往往也多一些，这个联系虽然不是特别强，但比较可靠，不是偶然发生的。 另外，研究还发现38岁以下的女性，卵子激活的成功率比38岁以上的女性要高。 研究者想找出一个白细胞数量或干细胞营养因子的门槛值，用来预测谁更容易激活成功。 结果发现，白细胞数达到 33,340 /mm³左右，在区分能激活和不能激活的效果相对最好。 干细胞营养因子(CD34+) 数达到 5248.8 /mm³左右，区分效果也相对最好。 但是！研究分析发现，光看干细胞营养因子(CD34+) 的数量本身，很难准确预测卵子能不能激活成功。 这可能是因为病人数量不够多，或者还有其他重要因素在影响结果。 分析表明，年龄、白细胞数量、干细胞营养因子数量这几个因素确实会影响卵子能不能激活。 不过，研究者也承认，肯定还有其他因素在起作用，比如病人本身的身体状况、卵巢情况、具体用药量等等。 这次研究人数有限，这些因素还没完全搞清楚。 这次研究还发现，在打粒细胞集落刺激因子的4天里，差不多三分之一的女性需要调整药量。 调整主要是根据她们的白细胞数高不高，或者身体有没有不舒服，比如骨头痛。 研究者希望既能采到足够的干细胞营养因子，又能让病人少受罪，所以需要每天严密观察。 05这项研究带给我们的启发 这项研究挑战了我们的传统认知，研究证实通过激活内源性修复机制，已经衰退的卵巢存在被唤醒的可能。 68.26%的卵母细胞激活率和后续的妊娠案例强有力地挑战了卵巢衰竭即生育力终结的旧观念。 我们之前的科普主要研究了粒细胞集落刺激因子这个药物本身对卵子质量的改善作用. 那些研究没有提取干细胞营养因子，更没有进行卵巢注射，效果已经非常可观。 这个研究更进了一步，采用四天粒细胞集落刺激因子的注射，抽血提取干细胞营养因子，再进行营养因子的卵巢注射，取得的效果更好也就不足为奇了。 这种治疗在现有的临床条件下并非遥不可及，而是能很轻松去复制试验中的治疗方法，这对卵巢早衰姐妹是一个非常可及的治疗方法。 这项技术容易实施，而且在真实世界中已经验证了效果，副作用完全可控，没有严重不良事件，且血象可完全恢复，这对患者来说提供了相对低风险的选择。 但是我们依然要看到年龄仍然是关键因素，虽然同样都是卵巢早衰，但38岁以下女性反应更好，未来治疗可能需要结合年龄、卵巢储备基线制定个性化方案。 这项研究最重要的启发在于，卵巢功能的修复是可行的，是充满希望的，但也是需要谨慎探索的道路。 这是一项从实验室走向临床的重要迈进，标志着生殖医学在对抗卵巢衰老领域迈出了关键一步，但距离成为成熟、普惠的临床方案，仍然有很长的路要走。 亲爱的姐妹们，如果此时您正在因为卵巢功能减退和时间赛跑，或者因为卵巢早衰感到抱娃希望渺茫…… 请听我说：生命的可能性从未关闭，可能只是换了一种方式等待被唤醒！ 在这个研究中将近七成的早衰姐妹在治疗后成功唤醒了卵巢潜能，我们有理由相信您也一定可以！ 38岁不是界限，44岁也并非生育终点，科学还在探索，但它已经清晰传递出一个信号，我们的身体蕴藏着惊人的修复力！ 请相信生命的奇迹，更要相信奇迹永远眷顾不放弃的人！加油各位！

如果您看到试管婴儿的活产率从2%提升到17.5%，可能没有多大的感觉，因为基数太低了！ 但是如果我告诉您这些人是顽固性内膜薄的患者，常规治疗无法奏效，试管多次取消移植的患者，您是否读懂了活产率数字跃升的深刻含义呢？ 我们知道，想要胚胎成功在子宫安家需要三个条件，良好的子宫环境，健康的胚胎以及前两者之间的良好沟通。 在试管婴儿中，子宫内膜厚度是一个非常关键的因素。 研究发现，内膜厚度在7-10毫米时，成功生下宝宝的几率最高；厚度低于6毫米，成功生下宝宝的几率明显降低；内膜厚度低于7毫米，怀孕的成功生宝宝的机会开始下降。 但是有一些姐妹内膜一直很薄，是医生面临的一大难题，虽然目前临床使用了很多方法，但很难奏效，针对这种情况如何治疗，指南也没共识。 根据加拿大大生育与男科学会的意见，阿司匹林、雌二醇、西地那非、促性腺激素释放激素激动剂、富血小板血浆宫腔灌注、干细胞等是常见的辅助治疗，但目前没有足够证据证明哪一种方法肯定有效。 没有肥沃的土壤，再好的胚胎也没办法实现抱娃，不过针对目前这种情况，土耳其学者做了一个前瞻性的临床对照试验，证实有一种方法或可让这些顽固性不孕群体受益。 他们的研究显示，做完这个治疗之后，这些多年顽固性不孕的患者，竟然有3%奇迹般实现了自然受孕，试管患者活产率提升至17.5%，赶紧和圈姐一起来看看吧！ 在看文献之前，我们先来了解一下什么是PRP，已经了解的姐妹可以直接看下一部分。 01神奇的PRP技术 PRP (Platelet-rich plasma,PRP)技术是通过提取患者自身血液，经离心分离浓缩后获得高浓度血小板的血浆。 血小板富含多种生长因子，比如PDGF、VEGF等，这些因子能加速细胞增殖，促进组织修复与再生，从而显著提升受损部位的愈合能力。 PRP已经在其他医疗领域，比如骨科、整形科等，用来帮助伤口愈合和组织再生。 目前临床上也有医生开始尝试把PRP直接灌注到宫腔，看看能不能让薄的内膜变厚。 一些初步研究发现，给内膜薄的女性在特定时间点，比如月经周期第10天或用药周期第10天，宫腔灌注PRP后，内膜厚度平均能增加一点点，比如增加0.6毫米到1.2毫米左右。 至于灌注次数，有的研究灌注了一次，有的两三次，效果是有的，还有人因此成功怀孕了。 于是有研究人员提出一个假想，如果把PRP直接注射到子宫内膜层下面，而不是仅仅灌注进子宫腔，会不会效果更好。 于是，根据这个主题研究者们设计了这个临床对照研究。 02这个研究是怎么设计的？ 这个研究是在土耳其伊斯坦布尔的一个生殖中心做的，总共纳入200位女性，平均年龄36岁。 她们都有一个共同的难题，以前做试管准备内膜，无论用哪种方法，内膜总是不合格。 这些女性都要进行冻胚移植，至少有一个胚胎，可以是检测过染色体的，也可以是没检测过的。 为了排除其他干扰因素，以下情况的人不能参加： 比如有癌症病史的、胚胎本身质量很差的、有血液病、免疫病、内分泌问题的、子宫有问题的，比如肌瘤、息肉、急性、粘连以及正在吃抗凝药不能输血浆的，和缺IgA免疫球蛋白的患者。 这些患者中根据自己意愿愿意尝试PRP注射的100位女性分到第一组，不愿意尝试PRP注射的另外100位女性分到第二组，她们只按常规方法准备内膜。 研究规定，在研究期间只能选择用或者不用PRP，不能用其他据说能长内膜的药，比如西地那非、己酮可可碱、维生素E、G-CSF、阿司匹林，这样就能看清楚PRP本身到底有没有用。 两组人的其他基本情况，比如年龄、胖瘦、以前做试管的次数、做宫腔镜的比例等都差不多，尽可能排除干扰结果的因素。 03PRP注射是怎么做的？ 研究者从每位同意注射PRP的患者身上抽血，使用自体血液避免排斥。 然后把抽出的血用离心机进行离心，研究人员用连接在5毫升注射器上的针头，在不破坏凝块的情况下，吸取富含生长因子的PRP。 每位患者总共收集大约4-8毫升的PRP，装到一个小容器里，轻轻摇晃半分钟到一分钟，让里面的成分混合均匀。 做好的PRP要在两个小时内注射掉，保证新鲜有效，一般选择在患者月经干净后进行注射。 患者在清醒镇静状态下接受手术，医生通过阴道进行操作，在B超的实时监控下，用一根比较长的特制细针，穿过阴道壁和子宫肌层，精准打到子宫内膜层的交界区。 这个针不是随便打的，而是在子宫腔的两侧，每隔大约1厘米打一点，从子宫顶部（宫底）一直打到子宫下部（下段）。 为了打到另一侧，针有时候需要穿过子宫腔，从前壁穿到后壁。 每个患者总共会打进去4-6毫升的PRP，试验中的注射点位图如下↓↓↓ 04试验的具体过程是怎样的？ 对于月经周期不规律的患者，在月经周期的第2天至5天开始口服避孕药，主要是为了让医生更好地控制月经周期，方便安排后续步骤。 在PRP注射后的第二个月经周期，在黄体中期注射3.75毫克亮丙瑞林长效制剂，让卵巢暂时休息，为下个月的人工周期做准备。 打完降调针的下个月经周期开始吃雌激素，先每天吃4毫克，吃五天，然后慢慢加量到每天吃8毫克。 由同一个医生看内膜情况，如果用药14天还没有达到7毫米或者不是三线征就加药，塞阴道雌激素药或者贴雌激素贴片。 加药4天后复查超声，如果4天后还是不行，就取消周期。 一旦内膜达标（超过7毫米且三线征），立刻开始用黄体酮。 方案是塞黄体酮凝胶每天两次，肌肉注射黄体酮，每天打两针（50mg/针）。 为什么黄体酮是两种用药方案，研究者解释光塞药可能不够保险，容易流产，所以双管齐下加大剂量，促进胚胎着床。 在黄体酮用药后的第五天，进行冻胚解冻移植，为了安全每次只移植一个胚胎。 05临床对照试验的结果如何？ 试验发现，PRP注射非常有效，PRP组的内膜平均厚度达到了7.7毫米，对照组的内膜平均厚度只有6.1毫米，这个差别非常大，P＜0.01，说明PRP确实能帮助顽固性薄内膜长厚。 那么长厚的内膜能提高怀孕和生娃的成功率吗？ 试验结果显示，PRP组有3位女性（3%）在打针后自然怀孕了，对照组一个都没有。 在试管移植冻胚之后，PRP组有25.8%的患者hcg阳性，对照组只有9%，差别很大（P=0.02）; 在临床怀孕方面，PRP组有22.7%的人B超看到胎心胎芽，对照组只有7%，差别同样很大（P=0.02）; 从终极抱娃目标来看，PRP组有17.5%的人生下了健康的宝宝，对照组只有2%的人生下宝宝，这个差别极其显著（P＜0.01）意味着PRP大大提高了最终抱娃的成功率。 但是即使打了PRP，也不是所有人都能成功达到最佳内膜。 结果显示，PRP组有33位（34%）女性因为内膜还是太薄或宫腔有积液，没能进行胚胎移植。 对照组情况更糟糕，100位女性中，有75位因为内膜不达标，没能进行胚胎移植。 PRP组能进行胚胎移植的比例66%，远高于对照组的25%，这是成功的第一步。 两组最终移植的胚胎，在胚胎质量评级上没有明显差别。 做了胚胎染色体检查的情况，PRP组有19人移植了胚胎染色体正常的胚胎，对照组有8人移植了胚胎染色体正常的胚胎，把这些人做亚组分析，结果显示： PRP组怀孕率47.4%（9/19），对照组50%（4/8），差别不大； 活产率方面PRP组36.8%(7/19)，对照组12.5%(1/8) ，PRP组看起来更高（36.8% vs 12.5%）。 但是，由于这个亚组人数太少了，统计学上没有达到显著差别，不过这个趋势是好的。 另外，对于注射PRP的安全问题，研究者发现PRP注射的过程很安全，没人出现出血、感染等严重问题。 06为什么PRP注射效果这么好？ 对于PRP注射的机制，研究者给出了自己的解释。 他们认为内膜细胞是从子宫基底层长出来的，如果只是把PRP灌注进子宫，就像在房间里洒水，可能接触不到子宫基底层，这可能是效果欠佳的深层次原因。 所以，他们选择用针穿过子宫肌肉层，把PRP精准注射到内膜层下面，基底层附近，希望营养能直接作用于负责生长的细胞。 对于机制，研究者的解释我用大白话简单解释一下，PRP浓缩了血小板释放的大量营养因子，比如生长因子、细胞因子、凝血因子等，超过800种。 这些营养可以通过多种途径促进内膜生长。 比如，实验室研究发现PRP能促进内膜干细胞增殖、迁移和黏附； 比如，PRP可能影响一些炎症和免疫相关信号，创造更利于胚胎着床的环境； 比如，PRP里的生长因子等物质可以直接作用于内膜细胞表面受体，直接滋养内膜细胞。 其实PRP技术不是新概念，宫腔灌注研究大多数报告都是有效的，专家共识也认为这是值得尝试的技术。 但是，目前研究规模都比较小，方法也不统一，缺乏最高级别大型随机对照数据，另外临床多用的是灌注方法，所以目前依然只是被视为实验性治疗。 目前这个研究采用了独特的经肌层内膜下注射的途径，直接靶向基底层，试验人数每组100人，比之前很多研究人数多，结果更可靠。 另外这个研究只选了那些顽固性内膜薄的女性，避免了混杂因素。 这个研究是临床对照研究，但没有做到随机分组，这可能导致两组人本身存在一些未知差异，从而影响结果。 07我可以用这个技术吗？ 其实，这个技术本身不是特别复杂，但是我们要先确定自己是否属于顽固性内膜薄的人群，比如尝试各种方法依然无效，另外内膜是一向很薄，而不是偶尔一次很薄。 其次，这个研究针对的是反复种植失败患者，如果您是首次进入试管周期，感觉自己内膜有问题，也是不建议的，这种首次试管周期还是建议先使用标准方案。 最后需要排除宫腔粘连、子宫肌瘤压迫，还需要没有凝血障碍和感染因素。 另外治疗前你也要知道，这项技术并非万能，还有一部分患者即便注射了，内膜还是没有达到理想状态。 此外，这项技术还是存在一些技术门槛的，可能需要大型三甲生殖中心才能进行。 最后，我们还要考虑时间成本，需要提前一个月进行PRP制备和注射，注射后需要等待一到两个周期才能进行移植。 所以，如果您想尝试这项技术，可以把这些资料以及文献提供给您的生殖大夫，由大夫仔细评估您的个体情况，决定是否采用这种治疗。 当您一次次因为顽固性内膜薄取消试管周期的时候，当您尝试了各种改善内膜厚度的方法都宣告无效的时候，也许这项新技术可能是刺破生育困境的关键。 PRP注射不是魔法，它无法保证100%成功，但它为反复失败的无数姐妹提供了一个触手可及的希望！ 在正规生殖中心的操作下，这项技术可能将活产率从2%提到到17.5%，这意味着每6个绝望的姐妹就有1个能因为这项技术实现抱娃！ 最后，圈姐惟愿科学之光，照亮每一位姐妹的抱娃之路！ 最后的最后，让我们再一起欣赏一下圈姐朋友圈的一些精彩的阅兵截图！ 何其有幸，我们生于华夏，长于华夏，我相信国内的技术一定不会让我们等太久，我始终相信未来我们一定会实现抱娃自由，让想抱娃的姐妹都能顺利抱娃！