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胚胎移植如何做试管成功率更高

  ART周期胚胎移植策略 01 冷冻胚胎移植（FET）：全球数据显示FET周期比例呈现出明显的增长趋势   欧洲试管婴儿监测联盟（EIM）的数据显示，在2019年至2021年期间，欧洲的FET周期比例从31.2%增长至34.2%[1-3]。同时，美国疾病控制与预防中心（CDC）以及中华医学会生殖医学分会（CSRM）的数据也反映了这一趋势[4-7]。究其原因，一方面是随着近些年辅助生殖技术的进一步发展，控制性超促排卵方案及玻璃化冷冻技术的逐渐成熟与完善，新鲜周期移植后仍有剩余胚胎冻存及胚胎的高复苏率，加之胚胎植入前遗传学检测（PGT）技术的临床应用拓展、生育年龄延后导致的高龄助孕人群激增以及生育力保存需求的多元化，FET的周期比例呈现出明显的增长趋势。   另一方面，FET具有其固有的优势，相较于新鲜胚胎移植，FET在ART中的OHSS发生率显著较低。一项综合分析比较了FET与新鲜胚胎移植在ART中的有效性和安全性。研究结果表明，在总体人群中，FET与新鲜胚胎移植在累积活产率和累积持续妊娠率方面几乎没有差异，然而，FET后的OHSS发生率较低（OR=0.26，95%CI 0.17-0.39）[8]。   02 单胚胎移植（SET）：SET或已成为胚胎移植的趋势   ART历经半个多世纪的发展，有关胚胎移植数目的循证医学证据不断丰富。越来越多的国家正在努力推动单胚胎移植，以期降低多胎妊娠率，提高母婴安全性。   早在2002年，欧洲人类生殖与胚胎协会（ESHRE）就已经提出，应该用“单个健康婴儿的出生（Take home a baby）”衡量试管婴儿技术的治疗效果，而非双胎或多胎妊娠[9]。2006年，美国生殖医学学会（ASRM）鼓励35岁以下、首次IVF且胚胎质量良好的患者常规采用选择性单胚胎移植（eSET），即选择一个发育潜能较好的胚胎及囊胚进行移植，以期降低多胎妊娠率[10]。   随后，2008年英国人类受精与胚胎学会（HFEA）提出了“One at a time”项目，推荐常规使用eSET[11]。2013年，HFEA生殖学家们建立了具体的eSET的运用指南，建议37岁以下、获一个以上优质胚胎者采用eSET；37~39岁获一个以上优质胚胎者，行单胚胎移植[12]。我国亦与国际学术机构保持同步，2018年，CSRM持续关注降低多胎妊娠率，提倡采用单胚胎移植eSET策略[13]。   2021年ESHRE欧盟登记册统计的初步结果显示，纳入34个国家1155个中心的10470个周期数据表明，与2020年相比，IVF/ICSI周期中多胎移植率呈下降趋势[14]。此外，2024年ESHRE发布的关于IVF/ICSI移植胚胎数目的最新指南进一步强调了单胚胎移植（eSET）的优势[15]。这些指南的发布和推广，有望进一步推动辅助生殖技术的优化和改进，为患者提供更为安全、有效的治疗方案。   03 单囊胚移植 Vs. 单卵裂胚移植：研究显示预后良好患者中，囊胚移植较卵裂胚移植累积活产率更高   在试管婴儿技术里，卵裂胚与囊胚各有优势与不足。目前，对于囊胚和卵裂胚哪个更适合用于eSET，业界仍存在争议。   在一项多中心非劣效性随机试验中，研究人员对992名接受体外受精（IVF）且预后良好的女性进行随机分组，分别采用囊胚（n=497）或卵裂胚（n=495）单胚胎移植策略。结果显示，与卵裂胚移植组相比，囊胚移植组的累积临床妊娠率（83.7% Vs. 76.4%，P=0.04）、累积持续妊娠率（77.5% Vs. 67.9%，P=0.0007）及累积活产率（74.8% Vs. 66.3%，RR=1.13，P=0.03）均更高。然而，囊胚移植也增加了自发性早产风险（4.6% Vs. 2.0%，P=0.02）和新生儿住院超3天的风险（11.5% Vs. 6.3%，P=0.004），但是累积子痫前期发生率较低（1.0% Vs. 2.8%，P=0.04）[16]。   另一项荟萃分析表明，在鲜胚移植中，单囊胚移植相较于单卵裂胚移植，临床妊娠率（RR=1.26，95%CI 1.14-1.39）、持续妊娠率（RR=1.19，95%CI 1.05-1.35）及活产率（RR=1.40，95%CI 1.13-1.75）均更高[17]。   04 特殊人群的移植策略：系列研究提示，子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征患者行FET妊娠结局更优，RIF患者序贯移植策略更优   子宫内膜异位症（EMS）是育龄女性的常见疾病，不孕是其重要的临床表现之一。一项荟萃分析显示，对于内异症患者，FET组的活产率（OR=1.53；95%CI 1.13-2.08）高于鲜胚组，流产率低于鲜胚组（OR=0.70；95%CI 0.50-0.97）。研究提示，与鲜胚移植相比，FET在内异症患者中妊娠结局更优[18]。   针对多囊卵巢综合征（PCOS）患者，扳机日雌二醇（E2）水平、获卵数不同，移植策略有差异。一项涉及2项多中心RCT的二次分析显示，扳机日E2水平＞3000 pg/mL时，FET高于鲜胚移植活产率（51.9% Vs. 40.7%；OR=1.57；95%CI 1.22-2.03），而扳机日E2水平≤3000 pg/mL时，FET与鲜胚移植活产率无差异（45.1% Vs. 44.4%；OR=1.03；95%CI 0.72-1.47）；获卵数≥16个时，FET组活产率高于鲜胚移植（54.8% Vs. 42.1%；OR=1.67；95%CI 1.20-2.31），获卵数＜16个时，FET与鲜胚移植活产率无差异[19]。   针对反复种植失败（RIF）患者，一项荟萃分析揭示了序贯胚胎移植组相比非序惯移植组在持续妊娠率（OR=2.28，95%CI 1.46-3.56）及临床妊娠率方面更优（OR=2.18，95%CI 1.64-2.89）。研究得出结论，RIF患者行序惯移植妊娠结局更优[20]。   结合系列研究，与鲜胚移植相比，EMS、PCOS患者行FET妊娠结局更优；RIF患者序贯移植策略更优。       FET周期内膜准备方案的优化     良好的内膜容受性是胚胎成功植入并获得妊娠的关键条件，常见内膜准备方案包括单纯自然周期（tNC）、改良自然周期（mNC）、自然增殖周期（NPP）、人工周期（AC）、促排周期（SC）。   上述方案在疗效方面相似，尚无确凿证据指出最佳内膜准备方案，不同方案的安全性和便利性方面各有特征[21-23]。促排周期（SC）通过FSH/HMG/CC促进卵泡生长，产生内源性雌激素以及黄体，为植入提供良好的内膜环境。与AC周期相比，NC周期的剖宫产风险更低，妊娠高血压、低出生体重儿、早产的风险也更低。但NC周期的成功种植依赖于准确的排卵时间。但对于临床上如何精确定位LH峰的出峰时间，或如何精确定义从LH峰出峰到排卵之间的时间间隔，目前尚无共识，便利性较差。而mNC周期简化了这一过程，即当优势卵泡直径达到16~20 mm，使用hCG扳机。这最大限度地减少了就诊次数，提高了便利性[23]。NPP周期因为孕酮补充时机在增殖期的最后几天内，时间较为宽泛，结合了自然周期中子宫内膜自然增殖和人工周期中时间安排便利的特点。   “理想的内膜准备方案”这个概念包含四个关键目标[23]：①确保成功种植胚胎的最有利条件；②为患者提供最大便利；③实现最佳产科结局；④提高IVF效率。2024年《IVF成功定义—基于Delphi法的中国专家意见》明确指出[24]：在选择内膜准备方案时，必须综合考虑其有效性、安全性及便利性。建议在评估IVF成功时，应以患者为中心，以实现成功活产为目标，在此前提下，尽可能降低风险与成本，缩短治疗时间，并减轻患者的身心负担。   目前尚缺乏充分证据以确定哪种内膜准备方案最为理想，在临床实践中，选择方案时应根据有效性、安全性、便利性及经济性等因素综合考虑。       FET周期中孕激素的应用     内膜容受性对于冻融胚胎移植（FET）获得理想妊娠结果至关重要，研究显示，在植入失败的诸多因素中，内膜容受性问题占据了三分之二的比例[25,26]。在不同的内膜准备方案中，孕激素促使子宫内膜向分泌期转化，促进子宫内膜容受性的建立，因此孕激素的应用是不可或缺的。   2021 Delphi专家共识中有明确推荐，阴道黄体酮是体外受精/卵胞浆内单精子注射（IVF/ICSI）后黄体支持的金标准[27]。阴道黄体酮通过四条通路直接作用于子宫，存在子宫首过效应，子宫内膜孕酮水平高[28,29]。前瞻性队列研究显示，子宫内膜孕酮浓度与子宫内膜容受性显著相关[30]。前瞻性研究显示，与肌肉注射组相比，阴道黄体酮组子宫内膜孕酮水平更高，子宫内膜同步比例可达100%[31]。   此外，一项荟萃分析[32]显示胚胎移植时，宫缩频率与临床妊娠率呈负相关，宫缩频率<3次/分钟，临床妊娠率显著升高（RR=2.73，95%CI 1.79-4.15）。一项RCT研究显示[33]，黄体酮阴道缓释凝胶给药后，子宫收缩频率下降至3次/分钟以下（P<0.05）。系列研究验证，黄体酮阴道缓释凝胶用于不同内膜准备方案的疗效良好[34-37]。多项研究显示，黄体酮阴道缓释凝胶的安全性良好[38-41]。2024 ART患者调研报告显示，各黄体支持方案中，黄体酮阴道缓释凝胶组患者满意度最高[42-44]。且天然黄体酮用于黄体支持的推荐级别和安全级别高，2020 ESHRE IVF/ICSI卵巢刺激指南强烈推荐天然黄体酮用于黄体支持[45]，而澳大利亚药监局将天然黄体酮归为A类用药，A类药物被允许在妊娠期应用[46,47]。   总结     单胚胎移植是目前ART的趋势，要根据患者特征选择合适的胚胎移植策略。孕激素对于妊娠的建立和维持至关重要，孕激素是目前临床用于黄体支持治疗的主要药物，子宫内膜孕酮浓度与子宫内膜容受性显著相关，阴道黄体酮给药后子宫内膜孕酮浓度高、内膜同步性好、妊娠结局及安全性良好。

试管颠覆性变革

试管婴儿技术到目前为止已经走过了40多年的历程，帮很多不孕不育的家庭实现了抱娃。在整个体外受精的过程中，控制性卵巢刺激，也就是促排卵是获取卵母细胞的关键步骤。我们常用的促排卵药物是外源性促卵泡激素，也就是FSH，但是不同来源的外源性FSH药物生物活性是完全不同的。目前，国际上前几年出现了一种新型促排卵药物，它的来源和目前药物完全不同，更亲和人体，有研究发现，使用这种药物进行促排，活产率最高可飙升64%。更令人震惊的是，它的副作用还特别小，促排最常见的腹水问题几乎可以消失，用药的剂量也比传统促排药小。目前这个药物在我国也已经走进了临床，圈姐关注它很久了，是时候和姐妹们分享这个药的一些最新研究了，让我们一起来看看吧！ 01最新促排药和老药的对比在讲促排药之前，我们先来看FSH，所有促排药都是这个成分，新药和老药的主要不同是来源不同，这导致了性能的不同。 FSH是大脑底部的垂体工厂生产的一种激素，它像一把钥匙，这把钥匙要去开卵巢里卵泡上的锁。它是卵泡发育的启动钥匙和生长指挥官，所以FSH水平是否正常，直接关系到卵泡能不能好好发育、成熟并排卵，是女性生育能力的一个关键指标。在试管婴儿中，姐妹们需要注射人工合成的FSH来帮助怀孕，目前我们常用的绝大多数FSH药物都是在仓鼠的卵巢细胞工厂里生产出来的。现在促排药全新升级了，它的名字是卵泡刺激素δ（rFSHδ），是在人类细胞工厂里（最初来源于人眼的视网膜细胞）生产出来的。从试管婴儿诞生之日起至今，已有三个重组FSH药物面世，首个重组FSH被命名为rFSHα，第二个重组FSH被命名为rFSHβ，二者均为鼠源性rFSH药物。 rFSHδ是继rFSHα和rFSHβ之后的第三个重组FSH，也是目前唯一一个人源重组FSH。其命名中的“δ”不仅代表其在结构上的独特性，也象征着其在临床应用中的新突破。因为它更像人体自身分泌的FSH，身体免疫系统攻击性很小，即使连续使用3个促排周期，身体产生针对FSH的抗体的比例也非常低，大约1%左右。最关键的是，长期使用新药没有发现会产生真正能中和掉FSH功能的中和抗体，这是目前其他促排药物没有被充分验证过的长期安全性优势。这意味着新药非常适合需要反复多次进行促排卵治疗的女性，长期用药安全性有保障。以往的仓鼠来源FSH半衰期比较短，而人类来源FSH与之前相比在血液中的半衰期大大延长，而且更接近人体天然产生的FSH。具体表现就是它能更有效提升雌二醇和抑制素B的水平，这都是卵泡发育良好的标志，从而更有效地促进卵泡生长和成熟。这对试管婴儿姐妹来说，意味着更好的治疗效果和更少的注射次数。具体用药效果到底怎么样，让我们用文献来说话，一起看看用药效果吧！ 02三期临床对照试验汇总数据我们知道，一个新药上市需要做多轮高质量的随机对照试验的，圈姐找到一篇这个药物的三期临床对照试验的汇总文献，让我们一起看看结果如何。研究者把过去几个高质量大型研究（三项三期试验）里每个女性患者的具体数据都收集起来，放在一起进行重新分析，这样结果更可靠。研究纳入2685位做试管婴儿的女性，她们在20013年到2020年间接受了治疗，研究人员一直追踪到2023年初看她们有没有生下宝宝。结果发现： ①  对于AMH≥15 pmol/L(相当于AMH≥4.08ng/ml)的女性来说，用新药成功生下宝宝的机会比用老药（rFSHα或rFSHβ）的女性高64%。促排后出现卵巢过度刺激，或者需要预防卵巢过度刺激的风险，用新药比用老药降低了73%。促排后得中度或重度卵巢过度刺激的风险用新药比用老药降低了70%。用新药的女性总共打的促排卵针剂量比用老药平均少了48.7微克，对于试管姐妹来说促排药的减少切实减轻了大家的经济负担。另外，新药医生基本不需要中途调整每天的剂量，因为用药前算法会根据患者的AMH和体重来计算出用药剂量，而老药需要常常调整剂量。 ②  对于AMH＜15 pmol/L(AMH＜4.08ng/ml)的女性来说，生宝宝的机会用新药和老药差不多，两者差距不大。从安全性上来说，两者的差距也是不大的。 ③  无论用新药还是老药，生下来的宝宝健康状况没有明显差别，这点很重要，说明新药在宝宝安全方面没有问题。总之，这个大型的数据分析证明，对于卵巢储备好的女性，使用新药能显著提高生宝宝的成功率，同时大大降低风险，还少用药。对于卵巢储备一般的女性，新药和老药效果差不多，不用纠结到底用新药还是用老药。圈姐在这里备注一下，以上的患者样本均为国外样本，主要人群为北美人群和欧洲人群，亚洲人群分析可能对我们国内患者来说更有针对性。 03亚洲人的用药随机对照分析我们上面的研究主要来自欧美人群，那么这个药在亚洲人群身上到底行不行呢？这个研究是我国北医三院乔杰团队联合韩国、越南、中国台湾等多个中心进行的亚洲研究。这是一项堆积、对照、多中心、评估者设盲的试验，研究总共纳入1009位亚洲试管姐妹。她们都是第一次做试管，随机化按照年龄进行分组，35岁以下为一组，35-37为一组，38-40为一组。新药组，医生根据AMH和体重直接算出固定剂量，全程基本不调药。 AMH低（＜15pmol/L)的患者每天用药12微克，AMH高（＞15pmol/L)的患者，按照体重算，每天0.1-0.19微克/公斤（最低6微克，最高12微克）。老药组，起步150单位/天，打五天后看卵泡情况进行用药调整。结果发现，新药组更能精准控卵，新药组平均取卵10个，老药组平均取卵12.4个，这还不是最关键的区别，关键是—— 对于卵巢差AMH＜15pmol/L的姐妹，新药反而平均多取两个卵；对于卵巢好AMH＞15pmol/L的姐妹，新药反而平均少取三个卵，这意味着卵巢过度刺激的风险更小；卵巢好的姐妹用新药取卵过多（超过15个或20个）的风险骤降； ≥15个卵，新药组20.2%，老药组39.1%； ≥20个卵，新药组6.7%，老药组18.5%。当然，新药最大的好处是更安全，卵巢过度刺激或需要预防过度刺激的发生率新药组只有5%，老药组9.6%，几乎是新药组的2倍。从用药剂量来看，新药组平均用药77.5微克，老药组平均用药109.9微克，新药少用药三分之一。从新鲜周期持续怀孕率来看，新药组31.3%，老药组25.7%；从新鲜周期活产率来看，新药组31.3%，老药组24.7%，相当于平均每100人多生7个宝宝；从各个年龄亚组分析来看，＜35岁组，新药活产31%，老药活产25%；35-37岁组，新药活产35.3%，老药活产26.7%；38-40岁来看，新药活产20%，老药活产14.3%。总的来说，对于亚洲人群来说，貌似大龄组使用新药效果更明显。其实，对于使用新药还有一个大家可能没注意到的好处，新药用药剂量不用频繁调整。这意味着大大减少了跑医院的次数，这对于边上班边试管的姐妹们实在是大大的利好啊。 04用新药取多少卵活产的机会最大？无论我们用新药还是老药，活产都是我们最终追求的目标，所以取多少卵活产机会大，这是一个姐妹们最关心的话题，刚刚这个研究被发表在全球生殖类顶刊《人类与生殖》上。这项研究是汇总了思想随机对照试验的1746名患者，所选试验均使用卵泡刺激素δ进行卵巢刺激，并收集了新鲜和冷冻周期的结局数据。她们平均年龄34岁左右，多数使用拮抗剂方案。从整体结果来看，取卵越多，生娃机会越高，但取卵到21-25个时，抱娃机会封顶，再取更多，成功率也不增加了。从具体数字来看，取卵超过15个，总体生娃机会超过60%；如果取卵数超过20个，总体生娃机会超过70%。年龄也很关键，在年龄亚组分析中：＜35岁组，取卵15-19个，成功率约为72.5%；如果取卵20-24个，成功率却只有68%，取卵多抱娃率却下来了，可能因为过度刺激影响；取卵超过25个，成功率约78.8%。综合来看，对年轻群体来说，取15-20个卵性价比最高，再多取未必明显提升成功率，还可能增加风险。对于35-37岁姐妹来说，取15-19个，成功率约为70.3%；取20-24个，成功率约为73.1%；取≥25个，成功率约为71.5%。所以，对于35-37岁姐妹而言，取20个左右也是足够的，多取效果可能反而降低。对于超过38岁的高龄姐妹来说，取15-19个，成功率仅41.3%，取20-24个，成功率升至53.4%；取≥25个，成功率继续涨到58.7%。综合来看，对于高龄姐妹来说应该尽量多取，25个卵比15个卵多出近20%的抱娃机会。从累积抱娃率来看，无论AMH高或低，总成功率差不多（52%vs51%），年龄才是硬道理。从新鲜周期来看，取卵超过14个厚，当月移植怀孕率反而下降，可能身体不适合移植。所以，综合来看，这个研究告诉我们，对于＜38岁的年轻姐妹来说，别盲目追求多卵，取15-20个卵子时，总抱娃机会已达70%，基本到顶。再多取可能增加身体负担，还可能导致当月不能移植。对于高龄姐妹来说，应该争取多取卵，每多取一个卵，就多一份希望，理想目标是20-25个，这样累积成功率能从40%多提升到接近60%。但所有人都要记住，用新药促排时，21-25个卵事天花板，超过这个数，抱娃成功率很难再涨！这个研究的一个不足是取卵超过20的姐妹比较少，仅249人，所以对于超高获卵数的效果还需要更多数据来验证。总之，这种基于AMH和体重的精准促排方式，未来有望成为主流，更重要的是，这个药在2024年5月已经在中国获批，也就意味着这个时间以后试管姐妹都可能用上这个新药。与传统仓鼠细胞来源的促卵泡激素相比，人源重组促卵泡激素δ的结构更接近人体内源性促卵泡激素，因此具有更高的生物效价。这样患者用更低的剂量即可达到理想的促排卵效果，同时减低极端卵巢反应发生率。这意味着，试管婴儿治疗在追求成功率的同时，正变得越来越安全、可控，让姐妹们少受罪、多安心。